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医药行业,行业切磋种类第2期

2019-10-12 07:18

    首先,参考美国方面,目前CAR-T 治疗尚未形成CMC 的统一定论和标准。例如凯特(Kite)和诺华(Noartis)两家领先公司,细胞制备周期不同,其理论基础也不尽相同。

    全球首个CAR-T产品在ODAC全票通过具有划时代意义

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    专家表示,ODAC 以十比零全票通过,主要参考因素是该疗法的显著疗效。目前治疗有效率达到80%,其中晚期白血病生存期由2 至3 个月显著提高至4 个月以上。据此判断,FDA 年内有90%以上可能性批准该疗法上市。

    相关标的:复星医药(600196)、安科生物(300009)、中源协和(600645)、东诚药业(002675)、佐力药业(300181)、乐金健康(300247)、银河生物

来源:FDA Statistical Reviewer

    预计中国食品药品监督管理局(以下简称食药监)将于今年年底或明年年初正式受理CAR-T 细胞治疗药物临床申请,相关细则和标准也会届时出台。目前已有至少两家公司分别将CAR-T 治疗提前作为新药剂和新技术进行申报,现阶段没有得到监管部门答复。

    CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人(3-25岁)急性淋巴细胞白血病(ALL)。在此之前,CTL-019已经获得了急性淋巴细胞白血病(ALL)的FDA的孤儿药资格认定以及突破性疗法认定,同时获得了FDA的优先审查资格。

CRA-T治疗简单来说可分解为以下几个步骤:从癌症患者身体中分离出免疫T细胞——利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别特定肿瘤细胞的元素,令T细胞具有杀死该种肿瘤细胞的嵌合抗体——在实验室中大量培养CAR-T细胞——将培养好的CAR-T细胞输回患者体内(听起来特别高大上,事实也的确如此)。

    另一方面,根据论证会现场讨论,该疗法目前仍面临以下挑战和风险:

    在临床试验中,有83%的患者在输注后的前3个月内实现完全缓解(观察到肿瘤消失),中位总生存期达16.6个月,显著优于第二代嘌呤核苷类似物氯法拉滨和抗体药物Blinatumomab。FDA将在2017年10月3日前做出最终审批决定,此次CTL-019获得ODAC全票通过,在FDA审批的不确定性已经很小,CTL-019大概率成为全球首个获批上市的CAR-T疗法,揭开恶性血液肿瘤免疫治疗的新篇章。诺华正在积极开展CTL-019治疗淋巴瘤以及其他CAR-T疗法治疗系列血液肿瘤的相关临床研究。

另外,CAR-T是为数不多的中国不落后于西方国家的药品研发领域,中国在ClinicalTrials.gov登记的CAR-T相关临床研究数量仅次于美国,而且国内开展的细胞免疫治疗还处于试验阶段,多数都是免费的。有相关需求的患者可以自行查询了解。

    2.基因修改使用的病毒会导致随机插入突变。这种突变对治疗对象是否有潜在的风险?

    CAR-T“私人定制”,安全性和质量控制是关注焦点

基于上述表现,FDA肿瘤药物专家咨询委员会全票支持CTL-019上市。当然,疗效持续时间、治疗的毒副作用也在专家咨询委员会考虑的范围之内。诺华此前表示,仍会继续对CAR-T产品的制备过程进行优化,以降低失败率,保证满足批量生产的需求。

    食药监临床试验标准是否出台的关键因素在于CMC(Chemical,Manufacturingand Control,主要指药品的化学研究、生产工艺和质量控制,是药品制造的技术核心)的确定。其推进程度主要基于以下两个考量标准。

美国时间7月12日,FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)以10:0的投票结果,一致推荐批准诺华制药的CAR-T疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。

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行业热点事件。

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什么是CAR-T疗法

    3.每份药物中,成功插入突变的细胞有多少个?数量与疗效的关联性如何?

    CAR-T疗法由于细胞体外修饰和扩增伴有巨大个体差异,不确定性很高。此前竞争对手JUNO和Kite的CAR-T疗法中出现患者死亡的案例,导致FDA对CAR-T疗法的安全性持高度谨慎态度。ODAC对CTL-019的显著疗效非常认可,委员会审议的的重点是该疗法短期以及长期的安全性与药物生产过程中的质量控制问题。短期安全性包括细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性,临床发生概率分别为75%和44%,但无致死案例;长期安全性包括可能产生具有复制能力的逆转录病毒(RCR)以及插入突变导致新的恶性肿瘤,发生概率暂时未知;生产过程中的质量控制包括病人细胞采集、运输、修饰、扩增、运输及回注。专家委员会表示,综合分析利弊,这些潜在的危险因素不应该成为CTL-019上市的绊脚石。诺华已承诺,若CTL-019获批上市,在患者输注CTL-019的15年内,将对其安全性进行密切监控。 此外,诺华的竞争对手Kite治疗成人恶性淋巴瘤的CAR-T产品正在FDA进行评审,将在11月29号做出终审决定。根据Kite披露的临床数据,我们认为其大概率是继CTL-019之后第二个获批的CAR-T疗法。

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    5.少数患者的CAR-T 细胞未制备成功。这个问题在未来如何避免?

    目前我国细胞治疗技术研发仍处于初级阶段,虽然不断取得重要的研究成果,但仍存在一些会对细胞治疗技术的临床转化产生负面影响的不规范现象。受魏则西事件影响,2016年5月,免疫细胞治疗被国家卫计委要求停止应用于临床治疗。12月16日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)发布关于《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)的通知,根据征求意见稿,细胞制品未来将按药品评审原则进行处理,可促使提高产业门槛和监管力度,让缺乏核心技术、不符合水准的企业自行淘汰,整个行业认真按规范以安全为前提向前发展。 我们认为,随着未来诺华的CAR-T疗法获批上市,和细胞制品指导原则的正式出台,细胞治疗技术也将在我国迎来大发展,建议积极关注CAR-T

总而言之,这将成为癌症治疗史上一次伟大的变革。相信随着肿瘤研究的不断深入,CAR-T疗法将成为人类对抗癌症的一大利器,也相信类似这样的利器将越来越多、越来越强大。或许在不久的将来,癌症将变为历史。

    1.纯度问题。正常的抗体或者化疗药对纯度要求非常严格。而诺华的产品仅要求T 细胞纯度达到80%即可放行。剩下20%的杂质细胞是否会产生任何干扰?是否会导致并发和复发?

资料显示,Study B2202研究入组的88例急性淋巴细胞白血病患者中,有63例是在美国完成的CAR-T制备和输注。在这63例患者中,52例实现应答,其中40例在输注后的前3个月内实现完全缓解(观察到肿瘤消失)。52例产生应答患者的中位随访时间4.8个月,中位应答持续期数据尚未获得。29例患者在诺华提交生物技术许可协议时仍维持缓解,这29例患者的随访时间均接近1年。

    CAR-T 疗法的国内监管政策。

CAR-T,全称是chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。和PD-1等免疫疗法类似,它的原理也是激活患者自身的免疫细胞来清除癌细胞。但与PD-1不同的是,CAR-T是一种细胞疗法,而不是一种药。

    其次,从国内情况分析,这种治疗手段在中国也是全新的概念,预期食药监对这种治疗手段将采取更加保守的政策。

美国时间2017年7月12日,FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)以10:0的投票结果一致支持批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL)。FDA预计将于10月3日前依据专家意见做出最终审批决定。不出意外的话,CTL-019将成为全球首个获批上市的CAR-T疗法。

    事件点评。

CTL-019疗法的临床表现

    7 月12 日,美国食品药品管理局(FDA)肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)举行论证会,以10:0 全票通过,推荐批准诺华公司(Noartis)CAR-T 疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。根据此次投票结果,FDA 将在10 月3 日做出最终审批决定,这意味着CTL-019 将大概率成为全球首个获批上市的CRA-T疗法。(和讯网)

    4.临床安全性目前如何?产生神经系统毒性的风险以及原因?

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